ANTIHISTAMIN

Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh,yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basophil,yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis penting. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra violet, cuaca, racun, tripsin dan enzim proteolitik lain, detergen, zat warna, obat, makanan dan beberapa turunan amin. Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-metilasi dan asetilasi. Sumber histamine dalam tubuh adalah histidin yang mengalami dekarboksilasi menjadi histamine.

Perubahan struktur histidin menjadi histamin

Betazol

Efek histamin pada beberapa organ antara lain

1. Vasodilatasi kapiler sehingga permeabel terhadap cairan dan plasma protein sehingga menyebabkan sembab, rasa gatal, dermatitis dan urtikaria
2. Merangsang sekresi asam lambung sehingga menyebabkan tukak lambung
3. Meningkatkan sekresi kelenjar
4. Meningkatkan kontraksi otot polos bronkus dan usus
5. Mempercepat kerja jantung
6. Menghambat ontraksi uterus

Efek diatas pada umumnya merupakan fenomena alergi dan pada keadaan tertentu kadang-kadang menyebabkan syok anafilaksis yang dapat berakibat fatal. Mediator reaksi hipersensitivitas adalah antibodi IgE yang terikat pada sel sasaran, yaitu basofil, platelet dan sel mast. Sel sasaran tersebut dapat melepaskan mediator kimia, seperti histamin, factor kemostatik eosinofil, slow reacting substance (SRS), serotonin, bradikinin, heparin dan asetilkolin.

Histamin adalah mediataor kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi. Penderita yang sensitive terhadap histamine atau mudah terkena alergi disebabkan jumlah enzim –enzim yang dapat merusak histamine ditubuh, . Histamin tidak digunakan untuk pengobatan , garam fosfatnya digunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk control positif pada uji alergi kulit.

Betazol.2 Hcl  adalah isomer histamin yang bersifat sebagai agonis histamin. Penggunaannya sama dengan hstamin fosfat dan efek samping yang ditimbulkan lebih rendah

Mekanisme kerja

Histamin dapat menimbulkan efek bial berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1,H2, dan H3. Intekasi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos usus dan bronki, menigkatkan permeabilitas vaskuler dan meningkatkan sekresi mucus, dan dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interkasi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein, yang menyebabkan sembab, pruritic, dermatitis, dan urtikaria. Efek ini diblok oleh antagonis-H1.

Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini diblok oleh antagonis H2.

Reseptor H3 adalah reseptor histamin yang baru diketemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan-kawan, terletak pada ujung syaraf jaringan otak dan jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis-H3.

2.2. Antihistamin

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing dengan sisi reseptor H1,H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatau reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamine. Anihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan reseptor khas.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu antagonis-H1, antagonis-H2 dan antagonis-H3.

Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi.

Antagonis-H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung.

Antagonis-H3 sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan system kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental.

2.3. Antagonis-H1

Antagonis-H1 sering pula disebut antihistamin klasik atau antihistamin H1, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Di klinik digunakan untuk mengurangi alergi karena musim atau cuaca, misalnya radang selaput lendir hidung, bersin, gatal pada mata, hidung dan tenggorokkan dan gejala alergi pada kulit, seperti pruritic, urtikaria, ekzem dan dermatitis. Selain itu antagonis H1 juga digunakan sebagai antiemetik, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anestesi setempat. Antagonis-H1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronkial dan syok anafilaksis. Kelompok ini menimbulkan efek potensiasi dengan alcohol dan obat penekan system syaraf pusat lain. Efek samping antagonis-H1 antara lain mengantuk, kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejanga dan sakit kepala.

Hubungan Struktur dan Aktivitas Antagonis-H1

Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai strukur sebagai berikut :

Ar  = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar’  = gugus aril kedua

R dan R’ = gugus alkil

X  = gugus isosterik, seperti O, N dan CH

X  = O, adalah turunan aminoalkil eter, senyawa menimbulkan efek

                          sedasi yang besar

X  = N, adalah turunan etilendiamil, senyawa lebih aktif tetapi juga

lebih toksik

X  = CH, adalah turunan alkilamin senyawa kurang aktif tetapi

toksisitasnya lebih rendah

a.                   Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau Br pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningkatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubsitusi pada posisi para akan menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas.

b.                  Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. N-dimetil mempunyai aktivitas yang tinggi dan perpanjangan atom C akan menurunkan aktivitas. Kadang-kadang atom N diujung merupakan bagian dari struktur heterosiklik, misalnya pada anajolin dan klorsiklizin, dan senyawa masih menunjukkan aktivitas antihistamin yang tinggi

c.                   Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif.

d.                  Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 - 6 A karena menyerupai jarak rantai samping molekul histamine. Perpanjangan jumlah atom C atau adanya percabangan pada rantai samping akan menurunkan aktivitas.

e.                   Factor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1. Jarak 5 – 6A diatas mudah dicapai bila gugus-gugus pada atom X dan N membentuk konformasi trans, sehingga bentuk isomer trans lebih aktif disbanding isomer cis. Meskipun demikian, di dalam larutan antagonis-H1 tidak hanya terdapat dalam bentuk konformasi trans saja tetapi juga dalam bentuk cis.

f.                   Untuk aktifitas antihistamin maksimal, kedua cincin aromatik pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama . analog flouren yang kedua cincinnya koplanar aktivitasnya seperseratus kali disbanding aktivitas difenhidramin.

g.                  Pada turunan trisiklik yang poten, seperti fenotiazin, cincin A dan C tidak terletak pada bidang yang sama dan cincin B terdapat dalam bentuk perahu.

h.                  Feniramin ,klorfeniramin , dan karbinoksamin mempunyai stereoselektivitas terhadap reseptor H1. Bentuk isomer dekstro lebih aktif disbanding bentuk lefo. Dalam bentuk isomer tersebut senyawa-senyawa di atas mempunyai konfigurasi mutlak S .

i.                    Senyawa yang menunjukkan aktivitas antihistamin secara stereoselektif, pusat asimetrik harus terletak pada atom C yang mengikat gugus-gugus aromatic. Bila pusat asimetrik terletak pada atom C di mana terikat gugus dimetilamino, aktivitasnya akan hilang.

j.                    Struktur senyawa antagonis-H1 dan senyawa pemblok kolinergik mempunyai persamaan yang menarik sehingga antagonis-H1 dapat menunjukan aktivitas antikolinergik, sedang senyawa pemblok kolinergik juga menunjukkan aktivitas antihistamin.

Secara umum antagonis-H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat,fumarat, fosfat, suksinat, tartrat dan maleat, untuk meningkatkan kelarutan dalam air.

Berdasarkan struktur kimianya antagonis-H1 dibagi menjadi enam kelompok yaitu turunan eter aminoalkil, turunan etilendiamin, turunan alkilamin, turunan piperazin, turunan fenotiazin dan turunan lain-lain.

1.      Turunan Eter Aminoalkil

Struktur umum : Ar (Ar-CH₂) CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)_{2 .}

Hubungan Struktur dan Aktivitas

1.      Pemasukan gugus Cl, B dan OCH₃ pada posisi para cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2.      Pemasukan gugus CH₃  pada posisi para cincin aromatik juga meningkatkan aktivias tetapi pemasukan pada posisi orto akan menghilangkan efek antagonis-H1 dan meningkatkan aktivitas atkolinergik.

3.      Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Turunan eter aminoalkil yang pertama kali digunakan sebagai antagonis-H1 adalah difenhidramin. Studi hubungan kualitaitif turunan defenhidramin oleh Kutter dan  Hansch  menunjukkan bahwa sifat lipofilik dan sterik mempengaruhi aktivitas antihistamin dan pengaruh sifat sterik lebih dominan dibanding sifat lipofilik.

Efek samping umum turunan aminoalkil eter tersier adalah mengantuk. Efek samping pada saluran cerna relatif rendah.

Contoh : difenhidramin HCl, dimenhidrinat, karbinoksamin maleat, klorfenoksamin HCl, klemastin fumarat dan piprinhidrinat.

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan eter aminoalkil

Contoh :

1.      Difenhidramin HCl (Benadryl), erupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedatif dan antikolinergik. Senyawa ini  digunakan untuk pengobatan berbagai kondisi alergi seperti pruritik, urtikaria, eksem, dermatitis atropik, rinitis, untuk antispasmodik (antikolinergik), antiemetik dan obat batuk. Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian oral, dengan waktu pao plasma ± 9 jam.

2.      Dimenhidrinat (dramamin, antimo), adalah garam yang terbentuk dari difenidramin dan 8-kloroteofilin. Dimenhidrinat digunakan untuk antimabuk, diberikan 1,5 jam sebelum bepergian, dan antimual pada wanita hamil. Efek farmakologis ini tidak berhubungan dengan aktivitas antihistamin dari difenhidramin.

3.      Karbinoksamin maleat (clistin), mengandung sati atom C asimetrik yang mengikat dua cincin aromatik. Bentuk yang aktif adalah isomer levo dengan konfigurasi S karena dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor H1. Karbinoksamin menimbulkan efek sedasi yang lebih ringan dibanding difenhidraamin. Dalam perdagangan tersedia dalam bentuk campuran rasemat.

4.      Klorfenoksamin HCl (systral), pnyerapan dalam saluran cena rendah sehigga untuk memperoleh efek sistemikdiperlukan dosis cukup besar. Klorfenoksamin lebih sering digunakan secara setampat untuk antipruritik dan antialergi. Obat ini juga digunakan untuk analgesik karena mempunyai efek anestesi setempat.

5.      Klemastin fumarat (Tavegyl), merupakan antagonis-H1 kuat dengan masa kerja panjang. Efek antikolinergik dan penekan sistem saraf pusatnya kecil. Bentuk yang aktif adalah isomer dekstro dengan pusat kiral yang membentuk konfigurasi R. Klemastin digunakan untuk memperbaiki gejala pada alergi rinitis, dermatosis seperti pruritik, urtikaria, eksem, dermatitis atau erupsi, dan sebagai antikolinergik. Klemastin diserap secara cepat dan sempurna pada saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai setelah  ± 5-7jam, dengan masa kerja panjang ± 10-12 jam.                       

6.      Piprinhidrinat (kolton), difenilpiralin 8-kloroteofilinat, digunakan terutama untuk pengobatan rinitis, alergi konjungtivitas dan demam karena alergi. Dosis : 3-6 mg 2 dd.

2.                  Turunan Etilendiamin

Struktur umum :  Ar (Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Merupakan antagonis-H1 dengan keefektifan ang cukup tinggi, meskiun efek penekan sistemsaraf pusat dan iritasi lambung cukup besar.

Fenbenzamin (mepiramin) merupakan antagonis-H1 turunan etilendiamin yang pertama kali digunakan dalam klinik penggantian isosterik gugus fenil dengan gugus 2-piridl, seperti pada Btripelenamin, dapat meningkatkan aktivitas dan menurunkan toksisitas. Pemasukan gugus metoksi pada posisi para gugus benzil tripelenamin,seperti pada pirilamin, akan meningkatkan aktivitas dan memperpanjang masa kerja obat.

Contoh : tripelenamin HCl, antazolin HCl, mebhidrolin nafasilat dan bamipin HCl (soventol).

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan etilendiamin

Contoh

1. Tripelenamin HCl (azaron,tripel), mempunyai efek antihistmin sebanding difenhidramin dengan efek samping lebih rendah. Tripelenamin juga digunakna untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Efektif untuk pengobatan gejala alergi kulit, seperti pruritis dan urtikariia kronik.
2. Antazoilin HCl (antistine) mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah disbanding turunan  etilendiamin lain. Antazolin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakain setempat karena mempunyai efek anestesi setempat dua kali lebih besar disbanding prokain HCl. Dosis untuk obat mata : larutan 0,5%

3.                  Mebhidrolin nafadisilat (indicidal,histapan), strukturnya mengandung rantai samping aminopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku. Senyawa tidak menimbulkan efek analgesik dan anestesi setempat. Mebhidrolin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti dermatitis dan ekzem, konjungtivitis dan asma bronkial. Penyerapan obat dalam saluran cerna relative lambat, kadar plasma tertinggi dicapai setelah ± 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

3.                  Turunan alkilamin

Struktur umum : Ar(Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Turunan alkilamin merupakan antihistamn dengan indeks terapetik (batas keamanan) cukup besar dengan efek samping dan toksisitas yang relative rendah.

Contoh : feniramin maleat, bromfeniramin maleat, klorfeniramin maleat, deksklorfeniramin maleat dan triprolidin HCl.

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan alkilamin

contoh

1. Feniramin maleat (avil), merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efak antihistamin-H1 terendah. Diperdagangkan dalam bnetuk campuran rasematnya
   

2.                  Klorfenirain maleat (chlor-trimeton = C.T.M.,cohistan,pehachlor), merupakan antihistamin-H1 yang populer dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.pemasukan gugus klor pada posisi para cincinaromatik feniramin maleat akan meningkatkan aktivitas anthistamin. Klorfeniramin mempunyai aktivitas 20 kali lebih besar disbanding feniramin dan batas keamanannya 50 kali lebih besar dibanding tripelenamin. Penyerapan obat dalam saluran cerna cukup baik, ± 70% obat terikat oleh protein plasma. Kadar darah tertinggi obat dicapai 2-3 jam setelah pemberian oral, dengan wkatu paro plasma 18-40 jam. Bromfeniramin maleat, mempunyai aktivitas sebanding dengan klorfeniramin maleat. Deksklorfeniramin maleat (polaramine,polamec), adalah isomer dekstro klorfeniramin maleat, mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding campuran rasematnya

3.                  Dimetinden maleat (fenistil), aktif dalam bentuk isomer levo, digunakan unutk pengobatan pruritik dan berbagai bentuk alergi. Awal kerja bat cepat, 20-60 menit setelah pemberian oral dan efeknya berakhir setelah 8-12 jam.

4.                  Turunan piperazin

Turunan piperazin mempunyai efek antihistamin sedang, dengan awal kerja lambat dan masa kerja panjang ±9-24 jam. Terutama digunakan untuk mencegah dan mengobati mual, muntah dan pusing serta untuk mengurangi gajala alergi, seperti urtikaria.

Contoh : siklizin, buklizin, setirizin, sinarizin, homoklorsiklizin, hidroksizin HCl dan oksatomid.

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan piperazin

Contoh :

1. Homoklorsiklizin (homoclomin), mempunyai spektrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine, serotonin dan asetikolin, serta dapat memblok krja bradikinin dan slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A). homoklorsiklizin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti pruritis, ekzem dermatitis dan erupsi, serta alergi rhinitis. Penyerapan obat dalam saluran cerna cukup baik, kadar plasma tertinggi dicapai 1 jam setelah pemberian oral.

Tabel strutur antagonis-H1 turunan piperazin

2) Hidroksizin HCL ( Iterax ), dapat menekan aktivitas daerah tertentu subkortikal sistem saraf pusat sehingga digunakan untuk memperbaiki gejala ketegangan dan kecemasan pada psikoneurosis dan sebagai sedatif pada pramedikasi anetesi. Hidroksizin juga mempunyai efek antihistamin, bronkodilator, analgesik dan antiemetik. Penyerapan obat dalam saluran cerna dapat, awal kerjanya cepat kurang lebih 15-30  menit. Kadar darah tertnggi dicapai kurang lebih 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma kurang lebih 12-20 jam.

3) Oksatomid ( Tinset) merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai jenis reaksi alergi. Mekanisme kerjannya berbeda dengan antihistamin klasik lain,  yaitu dengan menekan pengeluaran mediator kimi dari sel mast, sehingga menghambat efeknya. Kerja antialergi adalah luas dibanding antihistamin klasik lain yang hanya memblok efek dari histamin. Oksatomid digunakan untuk pencegahan dan pengobatan alergi rinitis, urtikaria kronik dan alergi makanan. Oksatomid juga untuk pengobatan asma ekstrinsik tetapi tidak untuk pencegahan. Pada umumnya diberikan sesudah makan.

5.                  Turunan Fenotiazin

turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitastransquilizer dan antiemetik, serta dapat mengadakan potensiasidengan obat analgesik dan sedatif.

Secara umum pemasukkan gugus halogen atau CF3 pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi propi, akan meningkatkan aktivitas transquilizer dan menurunkan efek antihistamin.

Contoh : prometazin HCL, metdilazin HCl, mekuitazin, oksomemazin, siproheptadin HCl, isotipendil HCl, azatadin maleat, loratadin dan pizotifen maleat.

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan fenotiazindapat dilihat pada tabel 36. Contoh :

1. Prometazin HCl ( camergan, phenergan, prome), merupakan antihistamin-H1 dengan aktivitas cukupan dan masakerja panjang, digunakan sebagai antiemetik dan transquilizer. Prometazin menimbulkan efek sedasi cukup besar dan digunakan pula untuk pemakain setempatkarena mempunyai efek anestesi setempat.
2. Metdilazin HCl ( Tacaryl), digunakan terutama sebagai antipriuritik. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

Tabel  Struktur antagonis-H1 turunan fenotiazin

3.                  Mekuitazin (Meviran) adalah antagonis H₁ yang kuat dengan masa kerja panjang, digunakan untuk memperbaiki gejala alergi ,terutama alergi rinitis, pruritik, urtikaria dan ekzem`

4.                  Oksomemazim (Dexorgam) adalah antagonis-H₁ yang kuat dengan masa kerja panjang, digunakan untuk memperbaiki gejala alergi,terutama alergi rinitis dan kutaneus dan untuk antibatuk.

5.                  Isotipendil HCl (Andatol) merupakan antagonis- H₁ turunan azafenotiazin, digunakan sebagai antipruritik, urtikaria dan dermatitis. Senyawa ini menimbulkan efek sedasi cukup besar. Masa kerja kurang lebih 6 jam. Kadang-kadang digunakan pula sebagai antihistamin setempat.

6.                  Pizotifen hidrogen fumarat, adalah antihistamin H₁ yang sering digunakan sebagaiperangsang nafsu makan. Dosis : 0,5 mg 1 dd

6. Turunan lain-lain

1.      Siproheptadin HCl (Periactin,Ennamax,Heptasan, Pronicy, Prohessen), strukturnya berhubungan dengan fenotiazin, yaitu atom S pada cincin trisiklik diganti dengan -CH=CH- dan N diganti dengan C sp². Siproheptadin merupakan antihistamin dengan aktivitas sebanding dengan klorfeniramin maleat. Siproheptadin juga mempunyai efek antiserotonin , antimigrain , perangsang nafsu makan dan tranquilizer. Efeknya terhadap sistem saraf pusat kecil. Siproheptadin digunakan terutama untuk alergi kulit, seperti pruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis dan alergi rinitis. Kadang-kadang digunakan untuk perangsang nafsu makan dengan mekanisme kerja yang belum diketahui. Dosis 4 mg 3-4 dd.

2.      Azatadin maleat (Zadine), adalah aza isomer dari siproheptadin, didapat dengan cara mereduksi ikatan rangkap C10-C11. Azatadin merupakan antagonis-H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan efek sedasi yang rendah. Aktivitasnya tiga kali lebih besar dibanding klorfeniramin maleat. Azatadin digunakan untuk alergi kulit, rinitis dan aergi sistemik. Dosis 1 mg 2 dd

7.                  Antagonis H₁ Generasi Kedua

Antagonis-H₁ generasi pertama (antihistamin klasik) pada umunya menimbulkan efek samping sedasi dan mempunyai efek seperti senyawa kolinergik dan adrenergik yang tidak diinginkan. Oleh karena itu dikembangkan antagonis-H₁ generasi kedua.

Antihistamin-H₁ yang ideal adalah bila memenuhi persyaratan sebagai berikut :

1. Senyawa mempunyai affinitas yang tinggi erhadap reseptor H₁
2. Tidak menimbulkan efek sedasi
3. Afinitasnya rendah terhadap reseptor kolinergik dan adrenergik  

Untuk menghilangkan atau meminimalkan efek sedasi maka senyawa harus mempunyai kelarutan dalam lemak yang rendah pada pH fisiologis dan bekerja terutama pada reseptor H₁ perifer dibanding pada reseptor pusat. Contoh senyawa yang memenuhi kriteria di atas antara lain adalah : terfenadin ,feksofenadin, astemizol,sefarantin, loratidin, setirizin, akrivastin, taksifilin, dan sodium kromolin (asam kromoglikat,Intal)

1. Terfenadin  (Hiblorex,Nadane) merupakan antagonis H1 selektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan antikolinergik. Senyawa tidak berinteraksi dengan  α dan β-reseptor adrenergik , karena tidak mampu menembus sawar darah-otak. Terfenadin efektif untuk pengobatan alergi rinitis musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Absorpsi obat dalam saluran cerna baik dan cepat, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-3 jam setelah pemberian oral. Awal kerja obat cepat ± 1-2 jam, efeknya mencapai maksimum setelah 3-4 jam dan berakhir setelah ± 8 jam. Terfenadin terikat oleh protein plasma ± 97 % dengan waktu paro eliminasi 20-25 jam . Dosis : 60 mg 2 dd. Metabolit utama terfenadin adalah feksofenadin (Allegra) yang juga merupaka poten antagonis-H₁.
   

2.                  Akrivastin (semprex)

Senyawa analog tripolidin yang mempunyai lipofilitas lebih rendah kerena mengandung gugus asam akrilat. Penurunan lipofisis menyebabkan senyawa sulit menembus sawar darah-otak, sehingga tidak menimbulkan efek samping sedasi, menurunkan masa kerja obat  (waktuparo = 1,7 jam ), dan awal kerja obat menjadi lebih cepat ( 1- 2 jam ).Akrivastin digunakan untuk  alergi kulit yang kronis.

3.                  Astemizol (Hismanal, scantihis)

Adalah antagonisH-1 selektif yang kuat dan relative tidak menimbulkan efek penekan system saraf pusat (sedasi) karena tidak mampu menumbus sawar darah-otak. Masa kerjanya sangat panjang, waktu paro 20 jam dan tidak menimbulkan efek antikolinergik. Astemisol efektif untuk menekan gejala alergirhinitis, alergikonjukvitas dan urtikariakronik.

4.                  Loratadin (Claritin)

Adalah antihistamin trisiklik turunan azaditin yang poten, mempunyai masa kerja panjang dan aktifitas antaginis perifer yang selektif. Efek sedasi dan antikolinergiknya rendah. Loratadin digunakan untuk meringankan gejala alergi rhinitis, urtikaria dan kelainan alergi dermatologis.

5.                  Siterizin

Adalah turunan benzhidril piperazin yang mengandung gugus etoksikarbosilat, mempunyai masa kerja panjang dengan aktivitas antagonis perifer yang selektif . Efek sedasi dan antikolinergikanya rendah.

pertanyaan :

1. bagaimanakah struktur fenbenzamin ?

2.sebutkan contoh antagonis H2

3.sebutkan enzim –enzim yang dapat merusak histamine ditubuh

4. bagaimanakah struktur bamipin ?

Source :

Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal 2.   Surabaya. Airlangga University press 

Read More

Fenotiazin

Fenotiazin adalah antagonis dopamin dan bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Obat ini dipakai untuk profilaksis dan terapi mual dan muntah akibat penyakit neoplasia, pasca radiasi, dan muntah pasca penggunaan obat opioid, anestesia umum, dan sitotoksik. Efek sedasi proklorperazin, ferfenazin, dan trifluoperazin lebih rendah dibanding klorpromazin. Reaksi distonia berat kadang-kadang muncul pada pemakaian fenotiazin, terutama pada anak-anak. Obat antipsikotik lainnya, termasuk haloperidol dan levomepromazin (metotrimeperazin) juga digunakan untuk meringankan gejala mual.

Turunan Fenotiazin

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem tri siklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai sampinng alkilamino yang terikat ada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut : propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin dugunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosiyang cukupan sampai berat, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dankecemasan)seta psikosis akut dan kronik. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitasantiematik, simpatolitik atau antikolinergenik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obatsedatif-hipnotika, anagetika narkotik atau anesthesia sistemik.Penggunaan dosis tinggi menimbulkan efek samping berupa gejala-gejala ekstrapiramidaldengan efek seperti pada penyakit Parkinson. Penggunaan jangka panjang dapatmenimbulkan hipotensi, agranulisitosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata, dankulit serta sensitive terhadap cahaya.Contoh turunan fenotiazin yang terutama diguanakn sebagai antipsikosis adalah promazin, kloropromazin, trifluoperazin, teoridazin, mesorizadin, perazin (Taxilan) ,butaperazin, Fluferazin, asetofenazin dan carfenazin.

Berikut ini merupakan contoh turunan fenotizin yang sering digunakan untuk pengobatanskozofren.

Farmakodinamik : 

Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action.Sususan Saraf  Pusat : CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emisinal penderita sebelum minum obat.  Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotij, memprobamat, atau klordiazepoksid. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. Semua derivat fenotiazin mempengaruhi gangglia basal, sehimgga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal ).CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler.fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati. Otot Rangka: CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada daam keadaan spastik. Cara kerjanya relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf otot dan medula spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalamimetabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg).Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Efek samping:

CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endrokin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecuali klozapin enimbulkan hiperprolaktinea lewat penghambatan efek sentral dopamin.batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnyamerupaan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul,berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer.

Kardiovaskular: CPZ dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa hal, yaitu:

·         Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang dihambat oleh CPZ;

·         CPZ berefek a-bloker;

·         CPZ menimbulkan efek intropotik negatif pada jantung

1. sebutkan bentuk sediaan fenotiazin serta fungsinya 

2.sebutkan turunan fenotiazin yang memiliki masa kerja panjang dan digunakan untuk anti batuk

3.sebutkan contoh turunan fenotiazin yang digunakan sebagai antipruritik
4.apa yang dimaksud ACTH  ?
5. apa kontraindikasi CPZ?

Read More