Kimia Medisinal "Obat Analgetika"

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi SSP secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran.

A. Analgetika Narkotik

Analgetika Narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi SSP secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit, yang moderat ataupun berat. Mekanisme Kerja analgetika narkotik yaitu efek analgesic dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euphoria dan rasa mengantuk.

Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu :

1. Turunan Morfin

Hubungan Struktur Aktifitas Turunan Morfin 

·        eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesic

·        eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogendapat meningkatkan aktivitas analgesik

·        perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesic

·        pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesic

·hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi

·         substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesic

·         pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas

·         pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas

Hubungan perubahan struktur dan aktivitas turunan morfin :

2. Turunan Meperidin

Menimbulkan efek analgesik, efek euforia, efek sedatif, efek depresi nafas dan efek samping lain seperti morfin, kecuali konstipasi.Efek analgesiknya muncul lebih cepat daripada morfin, tetapi durasi kerjanya lebih singkat, hanya 2-4 jam.Diindikasikan untuk obat praoperatif pada waktu anestesi dan untuk analgesik pada persalinan. 

Hubungan struktur dan aktivitas turunan meperidin dapat dilihat ditabel berikut :

3. Turunan Metadon

Mempunyai efek analgesic mirip morfin, tetapi tidak begitu menimbulkan efek sedative. Dieliminasi dari tubuh lebih lambat dari morfin (waktu paruhnya 25 jam) dan gejala withdrawal-nya tak sehebat morfin, tetapi terjadi dalam jangka waktu lebih lama. Diberikan secara per oral, injeksi IM, dan SC. .

struktur dan aktivitas turunan metadon :

4. Turunan lain-lain

Contohnya : Tramadol dan butorfanol

B. Analgetika Non Narkotik

Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderet. Berdasarkan struktur kimianya Analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok, yaitu :

1. Analgetik- Antipiretika

a.   Turunan anilin dan para –aminofenol

Turunannya seperti acetaminofen,asetanilid, dan fanasetin,mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik sebanding dengan aspirin,tetapi tidak mempunyai efek antiradang dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala dan nyeri pada otot atau sendi, dan obat penurun panas yang cukup baik. Efek samping yang dittimbulkan antara lain adalah methoglobin dan hepatotoksik.

Anilin mempunyai efek antifiretik cukup tinggii tetapi toksisitasnya juga besar karena menimbulkan methemoglobin suatu bentuk hemoglobin yang tidak berfungsi sebagai pembawa oksigen.pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar menyebabkan pembentukan methemoglobin dan mempengaruhhi jantung.

Struktur turunan anilin dan p-aminofenol :

b.  Turunan 5-Pirazolon

Turunannya seperti antipirin, amindopirin dan metampiron,aspirin. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyyeri kepala,nyeri spasma usus, ginjal, saluran empedu, dan urin,neuralgia, migrain, dismenorhu,nyeri gigi,dan nyeri rematik. Efek samping yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon adalah agranulositosis,yang dalam beberapa kasus dapat berakibat fatal. Di pasaran piralozon terdapat dalam antalgin, neuralgin, dan novalgin. Obat ini amat manjur sebagai penurun panas dan penghilang rasa nyeri. Namun piralozon diketahui menimbulkan efek berbahaya yakni agranulositosis (berkurangnya sel darah putih), karena itu penggunaan analgesik yang mengandung piralozon perlu disertai resep dokter.

Struktur turunan 5-pirazolon:

2. Obat Antiradang Bukan Steroid

a.   Turunan Asam Salisilat

Hubungan struktur aktivitas turunan asam salisilat

· Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anioin salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.

·   Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar.

·      Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.

·   Pemasukan gugus metal pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.

·      Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.

Contoh : Aspirin, Salisilamid dan Diflunisal.

b.  Turunan 5-Pirazolidindion

Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus,ginjal, saluran empedu dan urin, neuralgia, migraine, dismenor, nyeri gigi da nyeri pada rematik. Efek samping yang ditimbulkan adalah agranulositosis.

Hubungan struktur dan aktifitas 5-Pirazolidindion :

·      Turunan 5-pirazolidindion mengandung gugus keto (C₃) yang dapat membentuk gugus Enol aktif yang mudah terionisasi.

·      Substitusi atom H pada C₄ dengan gugus metil akan menghilangkan aktifitas antiradang karena senyawa tidak dapat membentuk gugus enol.

·      Penggantian satu atom N pada inti pirazolidindion dengan atom O, pemasukan gugus metil dan halogen pada cincin benzene dan penggantian gugus n_butil dengan gugus alil atau propel ternyata tidak mempengaruhi aktifitas antiradang, atau aktifitasnya tetap.

·       Penggantian cincin benzene dengan siklopenten atau siklopentan akan membuat senyawa menjadi tidak aktif.

·      Peningkatan keasaman akan menurunkan aktifitas antiradang dan meningkatkan efek urikosurik.

c.   Turunan Asam N-Arilantranilat

Turunan Asam N-antranilat terutama digunakan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik, dan sebagai analgesic untuk mengurangi rasa nyeri yang ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna, mual, diare, anemia.

Hubungan struktur aktivitas asam N-antranilat :

·      Turunan asam N-antranilat mempunyai aktifitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituent-substituen pada posisi 2,3 dan6.

·      Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukan bahwa senyawa mempunyai aktifitas yang lebih besar apabila gugus – gugus pada N-aril berada diluar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor hipotetik antiradang.

Contoh : adanya substituent orto-metil pada asam mefenamat dan orto-chlor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktifitas analgesic.

·        Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O, S, dan CH₂ dapat menurunkan aktifitas.

d.   Turunan Asam Arilasetat

Hubungan struktur aktivitas turunan asam arilasetat :

Turunan asam arilasetat secara umum mempunyai gambaran struktur sebagai berikut :

·        Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enolat, asam hidroksamat, sulfonamide dan tetrasol, yang terpisah oleh satu atom C dari inti aromatic datar. Pemisahan dengan lebih dari satu atom C misal pada turunan asam propionate atau butirat akan menurunkan aktivitas.

·        Adanya gugus α-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradangnya. Contohnya ibufenak tidak mempunyai gugus α-metil dab bersifat hepatotoksik, turunan α-metilnya (ibuprofen) mempunyai aktivitas antiradang lebih tinggi daripada ibufenak. Makin panjang jumlah atom C aktivitasnya makin menurun.

·        Adanya α-substitusi menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan kadang-kadang isomer 1 lebih aktif dibanding yang lain. Konfigurasi yang aktif adalah bentuk isomer S. contoh : S (+) ibuprofen lebih aktif dibanding isomer (-), sedang isomer (+) dan (-) fenoprofen mempunyai aktivitas yang sama.

·        Turunan ester dan amida juga mempunyai aktivitas antiradang karena secara invivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya. Demikian pula untuk turunan alcohol dan aldehida, secara invivo dioksidasi menjadi gugus karboksil.

Contoh : Natrium diklofenak, ibuprofen, ketoprofen,  Flurbiprofen, loksoprofen dan fenbufen.

            e.    Turunan Oksikam

Turunan ini umumnya bersifat asam, mempunyai efek antiradang, analgesic dan antipiretik, efektif untuk pengobatan simptomatik rematik, arthritis, osteoarthritis dan antipirai.

Contoh : piroksikam, tenoksikam dan isoksikam

f.   Turunan asam heteroarilasetat

Hubungan struktur-aktivitas turunan asam heteroarilasetat

·      Pada turunan heteroarilasetat, seperti indometasin (areumatin), gugus karboksil penting untuk aktivitas antiradang, penggantian dengan radang lain akan menurunkan aktivitas.

·      Penggantian gugus C=O (X) dengan -CH₂-akan menurunkan aktivitas. Adanya gugus para halogen (R3), CF₃ dan SCH₃ dapat meningkatkan aktivitas

·      Penggantian gugus metil (R2) dengan gugus aril akan menurunkan aktivitasnya

·      Adanya gugus α-metil pada R1 menunjukkan aktivitas yang sama dengan senyawa induk, sedang pemasukan α,α- dimetil akan mengurangi aktivitas.

·      Turunan Isosterik 1-indeninindenil mempunyai aktivitas yang serupa dengan indometasin. Hilangnya atom N-heterosiklik menurunkan efek samping gejala pada system saraf pusat dan mengurangi efek iritasi lambung. Meskipun demikian, metabolitnya tidak larut dalam urin dan pada dosis tinggi menyebabkan kristal uria sehingga tidak digunakan lagi dalam klinik.

·      Penggantian gugus metoksi dengan gugus F (R2) dan gugus Cl dengan gugus metil sulfinil (R3), seperti yang terlihat pada sulindak, akan meningkatkan kelarutan dalam urin dan menurunkan efek samping iritasi lambung.

g.   Turunan Lain-lain

Seperti turunan yang terdahulu, turunan ini juga menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna, serta menyebabkan ketidaknormalan hematologis dan kadang-kadang bersifat hepatotoksik atau nefrotoksik.

Contoh : Benzidamin HCl, Tinoridin, Asam Niflumat


1.sebutkan efek samping morfin !
2.mengapa  substansi pada cincin aromatik morfin     akan mengurangi aktivitas analgesic ? 
3. sebutkan jenis analgetika narkotik untuk mengobati ketergantungan heroin!

Source : Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal 2.   Surabaya. Airlangga University press